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Dossier

Des gènes médicaments

Les thérapies géniques et cellulaires révolutionnent la biologie et ouvrent de nouvelles perspectives en médecine, notamment dans le domaine des maladies neurodégénératives. Ces thérapeutiques constituent désormais une voie de progrès considérable.

Les pathologies fonctionnelles telles que les affections du système nerveux, ainsi que l’insuffisance cardiaque ou les maladies neuromusculaires par exemple, trouvent leur origine dans la déficience ou la dégénérescence de certaines cellules qui composent ces tissus. Actuellement, l’arsenal thérapeutique n’offre que des traitements palliatifs destinés à compenser ces déficits et la plupart de ces pathologies ne peuvent toujours pas être traitées. Les thérapies cellulaires et géniques permettent d’envisager la restauration – au moins partielle – de la fonction d’un tissu, grâce à la greffe de cellules génétiquement modifiées par insertion d’un gène d’intérêt (thérapie génique) ou de cellules non-transformées (thérapie cellulaire). Ces approches originales sont issues de travaux pionniers sur les premières greffes de moelle osseuse réalisées à la fin des années 1950.

LA THÉRAPIE CELLULAIRE

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Comment remplacer des cellules ou une protéine manquante ? (© CEA)
Trois approches sont possibles pour remplacer, dans le cerveau, des cellules malades ou un gène défectueux : 1. la thérapie cellulaire ; 2. la thérapie génique ex vivo ; 3. la thérapie génique in vivo

Le principe de la thérapie cellulaire consiste à restaurer la fonction de l’organe lésé en greffant au patient des cellules saines, autologues (Voir en bas de page) ou prélevées sur un donneur. Les traitements en cours de développement font de plus en plus appel à l’utilisation de cellules souches (Voir en bas de page). Grâce à la capacité de ces cellules exceptionnelles à se renouveler à l’identique et à générer des cellules spécialisées, l’organisme se comporte alors comme une unité de production de son propre traitement dit « régénératif ».

Ces traitements nourrissent les espoirs et ouvrent cependant un débat d’ordre éthique, notamment sur les cellules souches embryonnaires. En France, les recherches sur les cellules souches d’embryons humains sont strictement encadrées par la loi du 6 août 2004 dont les dispositions sont en cours d’actualisation. Alors que le débat se poursuit du point de vue éthique et politique, les cellules souches embryonnaires humaines font bel et bien partie de la « panoplie » du biologiste moderne. Cependant, d’autres méthodes de thérapie cellulaire sont aujourd’hui également explorées, basées sur l’emploi de cellules fœtales ou de cellules adultes différenciées (Voir en bas de page).

LA THÉRAPIE GÉNIQUE ET LE GÈNE MÉDICAMENT

D’autres maladies sont dues à la présence, au sein du noyau des cellules, de gènes « défectueux ». Que ce défaut soit acquis ou hérité, on parle de maladie génétique. En effet, lorsqu’un gène est défectueux, toute la chaîne de fabrication des protéines est touchée. La thérapie génique est une approche de traitement de ces maladies utilisant les gènes comme médicament. Elle repose sur la modification délibérée de l’ADN de cellules du corps, dans l’optique de leur conférer une capacité nouvelle à prévenir ou à guérir ces maladies. Pour introduire le gène thérapeutique dans les cellules du patient, il est nécessaire de cibler les cellules déficientes sans altérer les autres.

On utilise alors un intermédiaire appelé vecteur. Ce dernier joue un rôle décisif dans le mécanisme de thérapie génique puisque c’est lui qui assure le transfert du gène dans le noyau des cellules cibles, permettant ainsi l’expression de la protéine thérapeutique. Le vecteur assure au gène une fonction de « véhicule ». Certains chercheurs utilisent des vecteurs viraux, c’est-à-dire des virus dont le contenu et l’enveloppe sont transformés pour lui permettre de transférer le gène thérapeutique dans une cellule cible du patient, sans entraîner de réaction immunitaire non désirée, ni produire de protéines virales potentiellement pathogènes.

Nées des progrès de la génétique dans les années 1970, ces thérapies sont à l’état de « preuve de concept » et commencent aujourd’hui à faire l’objet d’essais cliniques sur un faible nombre de patients, notamment pour des thérapies contre des maladies neurodégénératives ou sanguines.

LES THÉRAPIES CELLULAIRES ET GÉNIQUES APPLIQUÉES AUX MALADIES NEURODÉGÉNÉRATIVES

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Greffe neuronale dans la maladie de Huntington (© SHFJ-CEA-CNRS2210)
IRM et TEP sont des outils d’imagerie permettant la reconstruction 3D d’un organe, pour la recherche sur les maladies neurodégénératives. Ici, le cerveau est représenté par superposition d’images anatomiques et fonctionnelles

Ainsi, des chercheurs du centre MIRCen (Voir en bas de page) (CEA/Inserm), du CNRS et de l’Assistance publique - Hôpitaux de Paris, sont parvenus à restaurer les fonctions intellectuelles et motrices de patients atteints de la maladie de Huntington par greffe intracérébrale de neurones fœtaux. Ces patients ont ainsi pu constater une amélioration de leur état sur une période de six ans. Cependant, au-delà de cette période, une aggravation des symptômes est à nouveau observée, raison pour laquelle des stratégies thérapeutiques alternatives et complémentaires sont actuellement évaluées afin de ralentir ou d’arrêter le processus neurodégénératif. En particulier, les chercheurs utilisent les ARN interférents (Voir en bas de page) capables de corriger l’expression du gène cible (gène muté ou « malade »). Cette technologie a permis de modifier efficacement l’expression du gène muté de l’huntingtine et offre une nouvelle perspective pour le traitement de la maladie.

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Greffe dans la maladie de Huntington. Avant la greffe (à gauche), deux ans après (à droite) (© CEA)
Les images obtenues par la tomographie par émission de positons montrent une greffe de neurones foetaux sur un patient atteint de la maladie de Huntington. À gauche, avant la greffe, à droite, deux ans après

Une équipe américaine a, quant à elle, combiné une approche de thérapie cellulaire et de thérapie génique pour le traitement de la maladie d’Alzheimer. Une biopsie de la peau des patients a été effectuée. Ces cellules ont été génétiquement modifiées avec un vecteur exprimant un gène thérapeutique codant pour un facteur neurotrophique (Voir en bas de page) , le BDNF (Brain Derived Neurotrophic Factor), puis ont été transplantées dans le cerveau des patients. Les résultats de cette étude ont démontré l’innocuité de cette stratégie et un bénéfice thérapeutique. L’efficacité de l’approche reste néanmoins à confirmer par une étude sur une large population de patients.

Au centre MIRCen, une autre équipe de l’Inserm développe un traitement de la sclérose en plaques par greffe autologue de cellules de Schwann (Voir en bas de page). Réimplantées dans un modèle animal simplifié de la maladie, les cellules greffées ont réparé la gaine de myéline des fibres nerveuses altérées. Les recherches actuelles visent à démontrer que la myéline (Voir en bas de page) formée par les cellules greffées restaure en partie les fonctions motrices des sujets atteints.

CIBLER LES NEURONES

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Maladie de Parkinson (modèle animal) - Avant et après thérapie génique (© CEA)

En ce qui concerne la maladie de Parkinson, les traitements médicamenteux n’ont qu’un effet limité dans le temps (environ 5-10 ans) et les traitements par implantation d’électrodes sont réservés à une faible proportion des patients. Or, dans certains cas, la dégénérescence qui se manifeste dans cette maladie est due à des défauts génétiques. Les chercheurs s’intéressent donc au moyen de corriger ces défauts par thérapie génique pour restaurer la fonction des neurones déficients. Une équipe internationale a déjà obtenu des résultats très encourageants. Préalablement évalué et validé sur un modèle animal représentatif de la maladie, le nouveau traitement proposé relance l’activité des neurones atteints et permet de réduire les déficits moteurs caractéristiques de la maladie. Le traitement consiste à cibler ces neurones pour restaurer une neurotransmission normale en leur transférant des gènes codant pour la synthèse de la dopamine, le neuromédiateur (Voir en bas de page) déficient dans la maladie de Parkinson. Un essai clinique de traitement par thérapie génique a été lancé, pour la première fois, chez des patients atteints de cette pathologie. Cet essai représente l’aboutissement d’une collaboration entre le centre MIRCen, l’hôpital Henri-Mondor de Créteil et la société Oxford Biomedica Ltd. Parallèlement à cette étude, des chercheurs américains testent actuellement trois stratégies thérapeutiques pour cette maladie. La première étude vise à améliorer l’efficacité du traitement de référence de la maladie de Parkinson par administration de L-Dopa (précurseur de la dopamine).

La seconde consiste à bloquer l’activité d’une sous-population spécifique de neurones. La troisième, enfin, est basée sur l’action de facteurs neurotrophiques. À ce jour, les résultats de ces essais sont attendus.

LA THÉRAPIE GÉNIQUE DE DEMAIN : PLUS SÛRE ET PLUS EFFICACE

Comme pour toute approche thérapeutique efficace, des effets secondaires peuvent apparaître et les chercheurs travaillent à les minimiser. En particulier, l’intégration de vecteurs dans le génome des cellules peut parfois induire des mutations potentiellement cancérigènes. C’est ce qui s’est produit lors d’un des premiers essais de thérapie génique mis en place pour soigner des enfants atteints de déficit immunitaire. Pour diminuer ce risque, les recherches s’orientent vers le développement de vecteurs viraux plus sûrs.

Actuellement, les recherches portent sur trois axes d’amélioration majeurs :

  • cibler plus efficacement une région précise du système nerveux central ou une population cellulaire spécifique ;
  • optimiser l’insertion des gènes thérapeutiques dans le génome des cellules cibles ;
  • développer les mécanismes de contrôle de l’expression du gène médicament.

Les chercheurs mènent également des recherches sur de nouvelles approches de thérapie génique in situ (au sein du tissu cible). Cette approche consiste à obtenir une réparation directe des gènes défectueux au sein des chromosomes, sans apport de gène supplémentaire par le vecteur. Les méganucléases, par exemple, sont des enzymes capables de couper spécifiquement une partie défectueuse de l’ADN, à l’intérieur de la cellule vivante. Associée à un système particulier de réparation de l’ADN, cette stratégie permet d’envisager la reconstruction d’un gène déficient. C’est une piste parmi tant d’autres que les chercheurs explorent pour améliorer la thérapie génique de demain.

Ces quelques exemples montrent que les thérapies géniques et cellulaires sont prometteuses pour le développement de traitements pour les maladies neurodégénératives. Mais développer ces traitements nécessite de nombreuses étapes qui vont de l’amélioration des connaissances des maladies et du fonctionnement du cerveau à la validation clinique du traitement. Cela passe par la mise au point de modèles prédictifs et pertinents permettant de reproduire chez l’animal ces pathologies complexes, dont les causes peuvent être multiples et encore inconnues. Il reste cependant de nombreuses étapes avant de pouvoir traiter un grand nombre de patients avec ces techniques.


Lexique

Autologue : Se dit d’un tissu ou de cellules provenant de son organisme à soi et administré à soi. Retour au texte

Cellules souches : Cellules non spécialisées, capables de se multiplier à l’identique (cellules indifférenciées) ou de se transformer en un ou plusieurs types cellulaires spécialisés de l’organisme. Retour au texte

Cellules adultes différenciées : Cellules qui ont acquis des propriétés spécifiques à leur type cellulaire. Retour au texte

ARN interférents : Petites séquences d’ARN se liant spécifiquement avec l’ARN messager ciblé, conduisant à sa dégradation. Retour au texte

Facteur neurotrophique : Molécule qui favorise le développement des tissus neuronaux. Retour au texte

Cellules de Schwann : Cellules assurant la myélinisation des fibres nerveuses, c’est-à-dire leur isolation électrique. Retour au texte

Myéline (gaine de…) : Substance constituée principalement de lipides qui sert à isoler et à protéger les fibres nerveuses. Neuromédiateur Molécule qui assure la communication entre deux neurones. Retour au texte

Neuromédiateur Molécule qui assure la communication entre deux neurones. Retour au texte

MIRCen : Centre de recherche préclinique développé conjointement par le CEA et l’Inserm, spécialisé dans le développement et la validation de stratégies thérapeutiques innovantes pour le traitement de maladies neurodégénératives et infectieuses... Retour au texte

IRM (Imagerie par résonance magnétique) : Technique d’exploration de l’organisme utilisant les modifications d’orientations de certains atomes (hydrogène) soumis à un champ magnétique intense pour produire des images anatomiques des tissus du corps.

En savoir plus

Livres

  • Jordan B., Thérapie génique, espoir ou illusion ?, coll. « Sciences », Odile Jacob, 2007.
  • Le Douarin N., Les Cellules souches, porteuses d’immortalité, coll. « Sciences », Odile Jacob, 2007.

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